Auftaktveranstaltung genomDE am 7. Dezember 2021

Seit 2019 hat das BMG mithilfe von Expertinnen und Experten eine Reihe von Empfehlungen zu Planung, Aufbau und Betrieb einer genommedizinischen Plattform entwickelt. Von Juli 2020 bis März 2021 wurde genomDE zudem durch ein Projekt im Rahmen des EU-Programms zur Unterstützung von Strukturreformen begleitet. Im Juli 2021 hat das BMG schließlich ein Modellvorhaben zur Genomsequenzierung im §64e SGB V verankert. Am Aufbau der dort vorgesehenen genommedizinischen Dateninfrastruktur unter Beteiligung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und des Robert Koch-Instituts (RKI) wird sich genomDE ebenfalls unterstützend beteiligen.

 

So betonte Ministerialdirigent Dr. Lars Nickel, Leiter der Unterabteilung 11- Arzneimittel im Bundesministerium für Gesundheit, in seiner Begrüßung dann auch, wie wichtig eine Bündelung von Expertise aus dem Bereich der Genomsequenzierung ist, so dass Patientinnen und Patienten von einer Verbesserung der Diagnose, Behandlung und Prävention profitieren werden. Dazu sei insbesondere die Einbindung von Betroffenen und ihrer Verbände von Anfang an wichtig. Ziel sei unter anderem auch, die Genommedizin langfristig in die Regelversorgung in Deutschland zu übernehmen. „Durch die gesetzliche Einführung des Modellvorhabens im Rahmen des Gesundheitsversorgungsweiterentwicklungsgesetzes (GVWG) wurde in diesem Jahr eine Finanzierungsgrundlage im SGB V geschaffen“, so Dr. Lars Nickel. genomDE könne nach Abschluss des Modellvorhabens einen wichtigen Beitrag leisten, den Weg in die angestrebte Regelversorgung und den zu erbringenden medizinischen Leistungen zu ebnen. Dies sei ab 2023 für mindestens fünf Jahre über die Gesetzlichen (und bei Beitritt auch Privaten) Krankenkassen geplant.

Sebastian C. Semler, Geschäftsführer der TMF, hob in seinem Eröffnungsbeitrag ebenfalls hervor, dass nicht nur in den Bereichen Forschung und Versorgung in Deutschland bereits sehr gut eingerichtete Strukturen bestehen, sondern dass man, zusammen mit den wichtigen Erfahrungen der einschlägigen Patientenverbände, diese entstehenden Synergien direkt in die Projektsteuerung einbeziehen könne. Eingebettet ist genomDE in einen politischen Rahmen z.B. durch die Hightech-Strategie 2025, die KI-Strategie aus dem Jahr 2018, dem Eckpunktepapier Datenstrategie 2019 sowie umfassenden Digitalisierungsmaßnahmen des Bundesministeriums für Gesundheit.

Das wissensgenerierende Versorgungskonzept sei eine nationale Initiative, bei der aber zusätzlich auch die europäische „1+Million Genomes“ Berücksichtigung finde.

Sebastian C. Semler stellte neben der Projektstruktur auch die hochkarätig besetzte Allianz aus Expertinnen und Experten vor, die sich aus unterschiedlichen genommedizinischen Initiativen zusammensetzt und das Steuerungsgremium in genomDE bilden.

genomDE solle einen hohen Mehrwert schaffen für die Patientinnen und Patienten, für die Gesundheitsversorgung sowie für die medizinische Forschung und ein sicherer und kontrollierter Bestandteil des „Gesundheitsdatenökosystems“ in Deutschland werden.

Im zweiten Programmpunkt der Veranstaltung wurde besonderes Augenmerk auf den Mehrwert der genomischen Medizin im Hinblick auf die Belange der Patientinnen und Patienten gelegt.

Dr. Christine Mundlos, stellvertretende Geschäftsführerin von der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE) e. V., stellte klar, dass genomDE eine große Chance biete, zukünftig präzise Diagnosen für die Seltenen Erkrankungen zu finden. Es gebe mehr als 8.000 verschiedene Seltene Erkrankungen, die aber aufgrund ihrer Komplexität schwer diagnostizierbar seien. Ohne präzise Diagnosen gebe es z.B. keine oder nur verspätete Therapien, zu wenig Forschung und ärztliche Expertise so dass Patientinnen und Patienten unter anderem ihre Erkrankungen nur schwer bewältigen können und konfrontiert sind mit Fehldiagnosen und Fehlbehandlungen. Wichtig sei deshalb, Aufmerksamkeit (Awareness) zu schaffen für die Seltenen Erkrankungen sowie zusätzlich für einen geeigneten Wissenstransfer zu sorgen. Genomische Diagnostik könne im Rahmen eines sogenannten Strukturierten Patientenpfads, der Behandlung, Selbsthilfe und spezialisierte Behandlungszentren einbindet und zusätzlich in eine zentrale Anlaufstelle mündet, einen hohen Mehrwert für die Betroffenen schaffen. Ergänzt werden müsse dies durch qualitativ hochwertige Sequenzierungsverfahren unter Einbindung von interdisziplinärer Experten-Zusammenarbeit, ebensolchem fachlichem Austausch sowie umfassender Beratung der Patientinnen und Patienten. Dies könne die Plattform von genomDE ermöglichen.

Andrea Hahne vom Haus der Krebs-Selbsthilfe - Bundesverband e.V. (HKSH-BV), Referentin BRCA-Netzwerk e.V., beleuchtete in ihrem Vortrag die Chancen der genetischen Diagnostik als einer Grundlage von Prävention und Therapie im Hinblick auf „familiäre“ Krebserkrankungen. Zu berücksichtigen seien hier die Aspekte der klinischen Relevanz sowie die besonderen Bedarfe bei familiärem Auftreten von Krebserkrankungen. Der Anteil der Krebserkrankungen, die familiär bedingt sind, bzw. innerhalb einer Familie durch Gendefekte verursacht werden können, betrage zwischen 5% und 10%. Das bedeute, dass das Thema innerhalb von betroffenen Familien eine generationsübergreifende Bedeutung erhalte und die Versorgung und Betreuung sowohl erkrankter als auch nicht erkrankter Personen umfasse. Eine weitere wichtige Rolle spielen sogenannte risikoangepasste Präventionsmaßnahmen und ‚mutationsangepasste‘ Therapie. Hier biete die genetische Diagnostik eine gute Möglichkeit, Krebs zu überleben oder sogar zu verhindern.

Im klinischen Zusammenhang hätten unter anderem Panelsequenzierung zur Versorgungsplanung, medikamentöse Prävention und in Zukunft ggf. CRISPR/Cas9 sowie die Analyse von Biomarkern mit Hilfe von Genexpressionstests zusammen mit einer zielgerichteten Therapie (z.B. mit PARP-Inhibitoren) große Bedeutung.

Für betroffene Patientinnen und Patienten sowie Angehörige und nicht erkrankte Familienmitglieder bestehe ein besonderer Bedarf an individualisierter Beratung und umfassender Aufklärung: evidenzbasiert, interdisziplinär und vor allem in einer für Betroffene verständlichen Sprache. Behandlungen sollten qualifiziert und spezialisiert sein sowie gut verfügbar und zeitnah zur Verfügung stehen. Regelungen zur Kostenübernahem sollten verlässlich sein und die weitere Forschung müsse eine klare Struktur von der Prävention über Diagnose und Therapie bis hin zur Nachsorge haben. Darüber hinaus sollten die gewonnen Erkenntnisse über ein geeignetes Register erfasst werden können. Die Politik müsse insgesamt die dazu nötigen Rahmenbedingungen wie z.B. für die Forschung, für die Anpassung des Gendiagnostikgesetzes und vor allem hinsichtlich des Datenschutzes schaffen.

Es sei zu begrüßen, dass im Rahmen von genomDE die persönlichen Erfahrungen und das Wissen der direkt Betroffenen in die Entwicklung dieser Plattform zur nationalen medizinischen Genomsequenzierung einfließen werden.

Bärbel Söhlke, Vorstandsmitglied, zielGENau e.V. – Patienten-Netzwerk Personalisierte Lungenkrebstherapie, erläuterte die Situation der Lungenkrebs-Patientinnen und -Patienten in Deutschland und machte in ihrem Vortrag deutlich, was für diese verbessert werden müsse. Lungenkrebs sei die häufigste Krebstodesursache für Männer und Frauen in Deutschland und über 80% der Betroffenen hätten keine Chance auf Heilung. Deshalb seien dringend bessere Therapien nötig. Rasante Fortschritte in der genomischen Lungenmedizin machten dies heutzutage möglich, so dass Überlebenszeiten mit zielgerichteten Therapien verlängert werden können. Trotz der zunehmend molekular gesteuerten Therapien werden nicht alle Patientinnen und Patienten adäquat behandelt. genomDE kann in Zukunft auf die richtungsweisenden Infrastrukturen wie sie im nationalen Netzwerk Genomische Medizin (nNGM) bereits exemplarisch bestehen zurückgreifen. Basis für personalisierte Therapien ist eine molekulare Diagnostik mit qualitätsgesicherten Strukturen. Diese umfassen die richtige Auswahl der zu analysierenden Gene, eine hochqualitative molekulare Analyse sowie die richtige Interpretation der Ergebnisse. Zusätzlich bedarf es geeigneter Therapieempfehlungen von Spezialisten und eine Datensammlung, verbunden mit einem weiteren Wissensgewinn. Dabei entsteht ein hoher Patientennutzen und das Netzwerk ermöglicht hochwertige Forschung und schnellen Wissenstransfer, die in wohnortnahe Spitzenmedizin sowie optimale Therapie münden kann – zum Wohl der Patientinnen und Patienten. genomDE ermöglicht eine enge Zusammenarbeit mit nNGM in Bezug auf wertvolle Forschungs- und Versorgungsdaten, einer Datenharmonisierung und Qualitätssicherung sowie mit den bundesweit etablierten Netzwerkzentren, Praxen/MVZ und Krankenhäusern zur Behandlung von Lungenkrebs.

Im dritten Teil der Veranstaltung diskutierten die Teilnehmerinnen und Teilnehmer Gesichtspunkte des klinischen Alltags, bezogen auf die Herausforderungen bei Seltenen Erkrankungen, Onkologie und Personalisierte Medizin.

Prof. Dr. Heiko Krude, Leiter des Berliner Centrums für Seltene Erkrankungen (BCSE) an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, stellte in seinem Beitrag die Chancen einer verbesserten Diagnostik Seltener Erkrankungen dar. Hier sehe er ein großes Potential der genomDE-Initiative. Hier könnte man sich, so Krude, die zahlreichen Erfahrungen aus dem Innovationsfond-Projekt „Translate-NAMSE“, zunutze machen und einfließen lassen. Insgesamt gebe es rund 4500 verschiedenen Seltene Erkrankungen, die mindestens drei Prozent der Bevölkerung beträfen. 75% dieser Erkrankungen hätten genetische Ursachen; deren Manifestation entstehe bereits im Kindesalter. Daraus resultiere eine sogenannte Problem-Trias: Die Diagnosen erfolgen recht spät, oft nach einer langen Diagnose-Odyssee und es fehle an Behandlungsexpertise. Damit verbunden sei als dritter Aspekt eine fehlende Medikamentenentwicklung.

Das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) ermögliche eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Expertinnen und Experten der Humangenetik, Informatik und aus der klinischen Versorgung. Dies könne in genomDE fortgesetzt werden, so dass die bereits erzielten Fortschritte der Genommedizin die bisherigen Diagnose-Odysseen erheblich verkürzen können. In sogenannten Fallkonferenzen sei es möglich, Exom-Indikationen und entsprechende Bewertungen vorzunehmen, die eine vermehrte Identifikation der verschiedenen krankheitsverursachenden Gene ermöglichen sowie bei Erkrankungen Erstbeschreibungen zu formulieren. Während der NAMSE-Projektlaufzeit konnten so mehr als 350 verschiedene Gene ermittelt und mehr als 50 Erstbeschreibungen von Erkrankungen definiert werden.

Allerdings blieben immer noch viele Fälle unklar oder ungelöst so dass Genomsequenzierungen im Rahmen von genomDE weitere Ergebnisse und Fortschritte erzielen könnten. Wichtige Ziele der Diagnosestellung seien Therapie-Indikation, Prognose-Abschätzung und Patienten-Gewissheit.

Der Schwerpunkt im Vortrag von Prof. Dr. Rita Schmutzler lag auf dem Wissen generierenden Versorgungkonzept für risikoadaptierte
Krebsprävention, ausgehend davon, dass rund 30% aller Brustkrebserkrankungen die Kriterien für eine genetische Untersuchung erfüllen. Im Rahmen von genomDE müsse das Ziel des klinischen Nutzens der Gendiagnostik verankert sein. Hierzu seien Wissenslücken zu schließen, indem man Informationen erfasst, die sich unter anderem auf die Erhebung von altersabhängigen Erkrankungsraten, histologischen Subtyp, Krankheitsverlauf oder z.B. auf die Effektivität von Therapien beziehen. Zusätzlich müsse eine umfassende klinische Daten- und Biobank eingerichtet werden zur Erfassung familiärer Risiken. Außerdem müsse eine Zusammenführung genetischer und klinischer Daten erfolgen, um Genotyp-/Phänotyp-Korrelationen zu erkennen und Fragen nach der Effektivität der Früherkennung oder der Effektivität prophylaktischer Operationen zu beantworten. Ziel sei schließlich eine Verbesserung von Morbidität und Mortalität zu erreichen.

Das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBREK) sieht sich als starkes Netzwerk in der klinischen Versorgung mit 23 universitären Zentren und 244 Kooperationspartnern und gleichzeitig im Bereich der Forschung als Mitglied in internationalen Konsortien und Projekten.

Eine große Herausforderung sei weiterhin die klinische Interpretation von Genbefunden. Prof. Dr. Rita Schmutzler sieht deshalb eine Lösung in einer interaktiven Datenbank zur automatisierten VUS (variation of unknown significance)-Klassifikation mit Recall.

Prof. Dr. Jürgen Wolf, Ärztlicher Leiter des Centrums für Integrierte Onkologie am Universitätsklinikum Köln und Sprecher nationales Netzwerk Genomische Medizin-Lungenkrebs (nNGM) berichtete in seinem Vortrag über die Erfolge, die eine gezielte Arbeitsteilung bei der Implementierung von genomischer Medizin zwischen spezialisierten Zentren und Regelversorgern bringen können.

Die Therapie von Lungenkrebs werde zunehmend molekular gesteuert, so seine Bestandsaufnahme. Eine NGS-basierte molekulare Diagnostik sei deshalb vor Therapiebeginn essentiell und gelte außerdem auch für andere Krebserkrankungen. Eine personalisierte Lungenkrebs-Behandlung verlängere das Überleben um Jahre. Leider werde aber in Deutschland noch zu wenig getestet, was zu einem hohen Verlust an Lebensjahren für die Betroffenen führe. In Krankenhäusern und onkologischen Praxen würden zahlreiche Krebstherapien durchgeführt, dennoch fehle es trotz eines leistungsfähigen Gesundheitssystems an Innovationstransfer und Austausch.

Um diese Situation zu verbessern habe man zunächst in einem Pilotprojekt in Köln forschungsnahe Spitzenzentren sowie Krankenhäuser und Praxen im Netzwerk Genomische Medizin (Köln) zusammengefasst und unter anderem Patienten-Selbsthilfegruppen und auch Krankenkassen mit eingebunden. Ergebnis war zusätzlich eine Erhöhung der molekularen Diagnostik, ein umfassender Austausch zwischen Forschung und Netzwerkpartnern sowie Rekrutierung klinischer Studien.

Ein zusätzliches begleitendes klinisches NGM-Studienprogramm ermöglichte den Patientinnen und Patienten dann früh den Zugang zu innovativen Medikamenten und eine international kompetitive Rekrutierung von in practice-changing Studien. Dies sei auch relevant gewesen für die Zulassung neuer Medikamente, so dass auch hier der Mehrwert einer gezielten Arbeitsteilung sichtbar wurde. Im Rahmen von integrierten Verträgen mit unterschiedlichen Krankenkassen konnten diese Erfolge untermauert werden.

In einem nächsten Schritt wurde dieses Netzwerk als nationales Netzwerk Genomische Medizin (nNGM) Lungenkrebs bundesweit etabliert. Die Molekulare Diagnostik wurde verbessert, Daten harmonisiert sowie neue Testverfahren evaluiert und Testergebnisse veröffentlicht. Es gebe eine einheitliche Qualitätssicherung und -kontrolle, die für die Kostenerstattung bedeutend seien, so Professor Wolf. Außerdem sei eine IT-Infrastruktur zur Nutzung der jeweiligen Daten zwischen den beteiligten Zentren aufgebaut worden. Es gebe eine einheitliche Beratung zu den molekularen Befunden und zu Therapieempfehlungen. Zudem seien flächendeckende Studien möglich in Bezug auf seltene Entitäten.

In einem weiteren Schritt wurde DigiNet (https://diginet.nngm.de) auf den Weg gebracht, um das Potential des bestehenden Netzwerks zu erweitern – der Start ist in diesem Herbst erfolgt. Hier sollen Krankenhäuser, onkologische Praxen und die Patientinnen und Patienten selbst in einen Informationsaustausch gebracht werden.

Die Rolle von nNGM in genomDE bestehe im Einbringen der bisherigen Expertise zum Aufbau und zur Organisation eines Netzwerkes unter dem Gesichtspunkt einer Arbeitsteilung zwischen spezialisierten forschungsnahen Zentren und Versorgern für die Implementierung genomischer Medizin. Zusätzlich gebe es verschiedene ‚Blaupausen‘, z.B. für die Harmonisierung von Qualitätssicherung der NGS-Diagnostik oder zu Befundinterpretationen. Ideen zur Nutzung einer zentralen Datenbank für die dauerhafte Generierung von Evidenz aus den Versorgungsdaten und die Verlinkung mit aktuellen klinischen Studien sind hier ebenfalls denkbar. Im Hinblick auf die Kostenerstattung sei es möglich, entsprechende Modelle zu entwickeln und Evaluation durchzuführen. Besonders wichtig sei aber die Einbeziehung von Patientinnen und Patienten.

Schließlich könne die Erfahrungen aus nNGM für die Durchführung von Whole Genome Sequencing (WGS) an einer noch zu definierenden Patientengruppe (NSCLC-(Non Small Cell Lung Cancer-) Patienten) und die Einführung eines genetischen Moduls zur Sequenzierung von Keimbahnvarianten bei familiärer Belastung in genomDE einfließen.

Stephan Kruip, Bundesvorsitzender Mukoviszidose e. V. (muko e. V.) und Mitglied des Deutschen Ethikrates, stellte in seinem Vortrag die genetische Diagnostik aus ethischer Sicht dar. Die kurze Bestandsaufnahme bei sogenannten geborenen Menschen mit Krebs oder Seltenen Erkrankungen zeige, dass einer Diagnose sehr oft eine jahrelange Odyssee voraus gehe, bis die richtige Diagnose gefunden sei. Oft hänge diese auch damit zusammen, zufällig an einen ärztlichen Experten zu geraten. Zielführend sei deshalb eine Stärkung der Forschung zur Verbesserung der Diagnose Seltener Erkrankungen. Er verwies hierbei auf den Nationalen Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE). Hier ermöglichen innovative Sequenzierungstechnologien einen Durchbruch bei der Diagnostik. Das ‚Next Generation Sequencing‘ solle Teil der molekularen Diagnostik werden. Das helfe zielgerichtet bei unklaren Diagnosen und Syndromen und erlaube unter anderem eine Parallelanalytik von vielen krankheitsrelevanten Genen auf einmal.

Die wichtigen ethischen Fragestellungen dabei seien eine selbstbestimmte Entscheidung über die Inanspruchnahme von Gentests und ein verantwortungsvoller Umgang mit den Ergebnissen. Dies gelinge durch qualitätsgesicherte Standards und indem Daten und Befunde angemessen sicher gespeichert und weitergegeben werden. Darüber hinaus müsse es klare Regeln für Überschussinformationen und Nebenbefunde geben. Zentral sei außerdem eine neutrale, verlässliche und verständliche Aufklärung der Betroffenen. Dies schließe eine Beratung über die mit der Diagnostik zu erzielenden Ergebnisse ein, auch im Hinblick auf mögliche sprachliche und kulturelle Barrieren sowie die informationelle Selbstbestimmung Minderjähriger.

Nicht vergessen dürfe man im Rahmen der Erhebung von großen und umfassenden Datenmengen, die ja einen großen Einblick in persönlichste Informationen zum Gesundheitszustand, zur Krankheitsentwicklung, Persönlichkeit und sogar zum persönlichen Lebenswandel zulassen. Aus ethischer Sicht muss für eine Datensouveränität und informationelle Freiheitsgestaltung gesorgt werden, trotz der Chancen von medizinischer Genomsequenzierung in Bezug auf eine verbesserte Diagnostik, Therapie und Prävention. Neben der Erschließung der Potentiale von Big Data, gilt es, individuelle Freiheit und Privatheit zu wahren, Gerechtigkeit und Solidarität zu sichern sowie Verantwortung und Vertrauen zu fördern. Dies gelte ebenso für den Forschungsbereich.

Dr. Gerhard Schillinger vom AOK-Bundesverband stellte aus Sicht eines Kostenträgers die Chancen und Grenzen der Genomsequenzierung für die Patientinnen und Patienten in der Regelversorgung dar. Maßgeblich für eine flächendeckende Umsetzung von medizinischer Genomsequenzierung sei Evidenz.

Hier müsse man die Dauer der Behandlung beobachten sowie die Art der Therapie und welche Ergebnisse diese erbracht haben. Zusätzlich spiele die Art der Versorgungsstruktur eine Rolle: wie überzeugend ist diese und welche Kriterien erfüllt sie? Das nNGM biete bereits eine überzeugende Versorgungsstruktur, die einen heimat- bzw. wohnortnahe interdisziplinäre Krebstherapie in höchster Qualität ermöglicht – überall in Deutschland. Dadurch sei es möglich, zentral Diagnosen zu erstellen, zu beraten und im Anschluss zu evaluieren.

Auch die Zentren für Personalisierte Medizin (ZPM/DNPM) sichern die Diagnostik und Versorgung von Patienten, die von den häufigsten auftretenden onkologischen Erkrankungen betroffen sind. Interdisziplinäre und auch multizentrische Fallkonferenzen mit hocherfahrenen Expertinnen und Experten könnten so durchgeführt und bei Bedarf zusätzliche Expertise eingeholt werden.

Außerdem gebe es die Möglichkeit, Verträge zur Besonderen Versorgung zu vereinbaren wie dies in Translate NAMSE geschieht.

Als wichtigste Chancen der Genomsequenzierung sieht Dr. Schillinger die Diagnosestellung bei bislang ungelösten Fällen und die Umsetzung von neuen Therapieoptionen in der Onkologie.

Einschränkungen könnten sich dadurch ergeben, dass eine Expertise der Genomsequenzierung – einschließlich Expertise zu Datenmanagement und Befundinterpretation – fehlen und nur wenige spezialisierte Fachärzte in nur wenigen Zentren tätig sind.

Nicht zu unterschätzen sind falsch positive und falsch negative Befunde, die viel Schaden bei den Betroffenen anrichten können.

Auch unzureichendes Wissen über die Wirksamkeit von Behandlungen müssten als Risiko mitgedacht werden.

Wichtig sei, dass der Nutzen für Patientinnen und Patienten sichergestellt sei. Des gelinge durch die richtige Indikationsstellung, eine daraus korrekt abgeleitete Therapieentscheidung und der schnelle Know-how-Transfer in die Fläche.

Für die medizinische Genomsequenzierung gelte, dass sie in translationale Forschung eingebunden wird und dass eine wissenschaftliche Bewertung der Befunde nach aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen – also evidenzbasiert – erfolgt.  

Notwendig sei ebenfalls, dass Genotyp, Phänotyp und Behandlungsverlauf für die Wissensgenerierung erfasst werden. Weitere Voraussetzungen sind die Schaffung von Strukturen für interdisziplinäre Zusammenarbeit, Etablierung einer vernetzten Versorgung mit überregionalem Wissenstransfer und eine hohe Qualität der Sequenzierung. Bereits aufgebaute Strukturen und Netzwerke müssen erhalten und integriert werden.